كاجريلينتيد هو ببتيد اصطناعي يحاكي عمل الأميلين، وهو هرمون يفرزه البنكرياس وينظم مستويات الجلوكوز في الدم والشهية.وهو يتألف من 38 حمض أميني ويحتوي على رابطة ثاني كبريتيد.يرتبط كاجريلينتيد بكل من مستقبلات الأميلين (AMYR) ومستقبلات الكالسيتونين (CTR)، وهي مستقبلات مقترنة بالبروتين G يتم التعبير عنها في أنسجة مختلفة، مثل الدماغ والبنكرياس والعظام.من خلال تنشيط هذه المستقبلات، يمكن أن يقلل كاجريلينتيد من تناول الطعام، ويخفض مستويات الجلوكوز في الدم، ويزيد من إنفاق الطاقة.تم دراسة كاجريلينتيد كعلاج محتمل للسمنة، وهو اضطراب أيضي يتميز بزيادة الدهون في الجسم وزيادة خطر الإصابة بمرض السكري وأمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان.أظهر كاجريلينتيد نتائج واعدة في الدراسات على الحيوانات والتجارب السريرية، مما يدل على فقدان كبير في الوزن وتحسين التحكم في نسبة السكر في الدم لدى المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة مع أو بدون مرض السكري من النوع 2.
الشكل 1. نموذج التماثل للكاجريلينتيد (23) المرتبط بـ AMY3R.(أ) يتكون الجزء N- الطرفي من 23 (الأزرق) من حلزون a برمائي، مدفون بعمق في مجال TM الخاص بـ AMY3R، بينما من المتوقع أن يتبنى الجزء C-التشكل الممتد الذي يربط الجزء خارج الخلية من مستقبل.(29،30) تم تسليط الضوء على الأحماض الدهنية المرتبطة بالطرف N المكون من 23، بقايا البرولين (التي تقلل من الرجفان)، وأميد الطرف C (الضروري لربط المستقبلات) في تمثيلات العصا.يتم تشكيل AMY3R بواسطة نسبة النقر إلى الظهور (الرمادية) المرتبطة بـ RAMP3 (بروتين تعديل نشاط المستقبل 3؛ البرتقالي).تم إنشاء النموذج الهيكلي باستخدام هياكل القالب التالية: بنية معقدة لـ CGRP (مستقبل يشبه مستقبلات الكالسيتونين؛ كود pdb 6E3Y) وبنية بلورية apo للعمود الفقري 23 (رمز pdb 7BG0).(ب) قم بتكبير الصورة بمقدار 23 لتسليط الضوء على رابطة ثاني كبريتيد الطرف N، وجسر ملح داخلي بين البقايا 14 و17، و"شكل سحاب الليوسين"، ورابطة هيدروجينية داخلية بين البقايا 4 و11. (مقتبس من كروس تي، هانسن JL، Dahl K، Schäffer L، Sensfuss U، Poulsen C، Schlein M، Hansen AMK، Jeppesen CB، Dornonville de la Cour C، Clausen TR، Johansson E، Fulle S، Skyggebjerg RB، Raun K. تطوير Cagrilintide، a Long - تمثيل الأميلين التمثيلي. J Med Chem. 2021 12 أغسطس؛64(15):11183-11194.)
بعض التطبيقات البيولوجية للكاجريلينتيد هي:
يمكن أن يعدل كاجريلينتيد نشاط الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد، وهي منطقة الدماغ التي تتحكم في الشهية وتوازن الطاقة (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (لوزان)).يمكن أن يمنع كاجريلينتيد إطلاق الخلايا العصبية المنشأ، التي تحفز الجوع، وينشط الخلايا العصبية المسببة لفقد الشهية، التي تقمع الجوع.على سبيل المثال، يمكن أن يقلل كاجريلينتيد من التعبير عن الببتيد العصبي Y (NPY) والببتيد المرتبط بالأغوتي (AgRP)، وهما ببتيدات قوية المنشأ، ويزيد من التعبير عن البروبيوميلانوكورتين (POMC) والنسخة المنظمة للكوكايين والأمفيتامين (CART). الببتيدات المسببة لفقد الشهية، في النواة المقوسة لمنطقة ما تحت المهاد (روث وآخرون، 2018، Physiol Behav).يمكن أن يعزز كاجريلينتيد أيضًا التأثير المشبع لليبتين، وهو الهرمون الذي يشير إلى حالة الطاقة في الجسم.يفرز اللبتين من الأنسجة الدهنية ويرتبط بمستقبلات اللبتين على الخلايا العصبية تحت المهاد، مما يثبط الخلايا العصبية الأصلية وينشط الخلايا العصبية فقدان الشهية.يمكن أن يزيد كاجريلينتيد من حساسية مستقبلات اللبتين ويحفز التنشيط الناجم عن اللبتين لمحول الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3)، وهو عامل النسخ الذي يتوسط تأثيرات الليبتين على التعبير الجيني (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (لوزان)) .هذه التأثيرات يمكن أن تقلل من تناول الطعام وتزيد من إنفاق الطاقة، مما يؤدي إلى فقدان الوزن.
الشكل 2. تناول الطعام لدى الجرذان بعد إعطاء Cagrilintide 23 تحت الجلد. (مقتبس من Kruse T، Hansen JL، Dahl K، Schäffer L، Sensfuss U، Poulsen C، Schlein M، Hansen AMK، Jeppesen CB، Dornonville de la Cour C، Clausen TR، Johansson E، Fulle S، Skyggebjerg RB، Raun K. تطوير Cagrilintide، نظير الأميلين طويل المفعول. J Med Chem. 2021 12 أغسطس؛64(15):11183-11194.)
يمكن أن ينظم كاجريلينتيد إفراز الأنسولين والجلوكاجون، وهما هرمونان يتحكمان في مستويات الجلوكوز في الدم.يمكن أن يمنع كاجريلينتيد إفراز الجلوكاجون من خلايا ألفا في البنكرياس، مما يمنع إنتاج الجلوكوز الزائد عن طريق الكبد.الجلوكاجون هو هرمون يحفز تحلل الجليكوجين وتخليق الجلوكوز في الكبد، مما يرفع مستويات الجلوكوز في الدم.يمكن أن يثبط كاجريلينتيد إفراز الجلوكاجون عن طريق الارتباط بمستقبلات الأميلين ومستقبلات الكالسيتونين على خلايا ألفا، والتي تقترن ببروتينات G المثبطة التي تقلل مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP) وتدفق الكالسيوم.يمكن أن يعمل كاجريلينتيد أيضًا على تحفيز إفراز الأنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس، مما يعزز امتصاص الجلوكوز عن طريق العضلات والأنسجة الدهنية.الأنسولين هو هرمون يعزز تخزين الجلوكوز على شكل جليكوجين في الكبد والعضلات، وتحويل الجلوكوز إلى أحماض دهنية في الأنسجة الدهنية، مما يخفض مستويات الجلوكوز في الدم.يمكن أن يعزز كاجريلينتيد إفراز الأنسولين عن طريق الارتباط بمستقبلات الأميلين ومستقبلات الكالسيتونين على خلايا بيتا، والتي تقترن ببروتينات G المحفزة التي تزيد من مستويات cAMP وتدفق الكالسيوم.يمكن لهذه التأثيرات خفض مستويات الجلوكوز في الدم وتحسين حساسية الأنسولين، مما يمكن أن يمنع أو يعالج مرض السكري من النوع 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
يمكن أن يؤثر كاجريلينتيد أيضًا على وظيفة الخلايا العظمية العظمية والخلايا العظمية العظمية، وهما نوعان من الخلايا التي تشارك في تكوين العظام وامتصاصها.تكون الخلايا العظمية مسؤولة عن إنتاج مصفوفة عظمية جديدة، بينما تكون الخلايا العظمية مسؤولة عن تحطيم مصفوفة العظام القديمة.التوازن بين الخلايا العظمية والخلايا العظمية يحدد كتلة العظام وقوتها.يمكن أن يحفز كاجريلينتيد تمايز ونشاط الخلايا العظمية، مما يزيد من تكوين العظام.يمكن أن يرتبط كاجريلينتيد بمستقبلات الأميلين ومستقبلات الكالسيتونين على الخلايا العظمية، والتي تنشط مسارات الإشارات داخل الخلايا التي تعزز تكاثر الخلايا العظمية والبقاء على قيد الحياة وتوليف المصفوفة (كورنيش وآخرون، 1996، Biochem Biophys Res Commun. ).يمكن أن يزيد كاجريلينتيد أيضًا من التعبير عن الأوستيوكالسين، وهو علامة على نضوج الأرومة العظمية ووظيفتها (كورنيش وآخرون، 1996، Biochem Biophys Res Commun.).يمكن أن يمنع كاجريلينتيد أيضًا تمايز ونشاط الخلايا العظمية، مما يقلل من ارتشاف العظم.يمكن أن يرتبط كاجريلينتيد بمستقبلات الأميلين ومستقبلات الكالسيتونين على سلائف الخلايا العظمية، مما يمنع اندماجها في الخلايا العظمية الناضجة (كورنيش وآخرون، 2015).يمكن أن يقلل كاجريلينتيد أيضًا من التعبير عن حمض الفوسفاتيز المقاوم للطرطرات (TRAP)، وهو علامة على نشاط ناقضات العظم وارتشاف العظم (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).يمكن لهذه التأثيرات تحسين كثافة المعادن في العظام ومنع أو علاج هشاشة العظام، وهي حالة تتميز بانخفاض كتلة العظام وزيادة خطر الكسر (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
